甲状腺乳头状癌病解析诊学习

甲状腺肿瘤第五版WHO分类

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↑ 甲状腺乳头状癌亚型过甚关键组织学特征、分子特征

界说

第5版（2022）：PTC是一种滤泡细胞发生的恶性肿瘤，具有明确的核特征。PTC的会诊条款有乳头状或实性／梁状结构，或肿瘤呈滤泡状结构但呈浸润性孕育。

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乳头状癌的特征性核更变

核增大

核胪列拥堵、访佛

核概述不设施

核内假见谅体

核沟

毛玻璃样核

裸核仁

                                              

判断核内见谅体的圭臬

大小：核内假见谅体的直径至少是核直径的 1/4

范畴：核内假见谅体必须圆而设施，范畴截然澄澈

本色物性质:本色物需与细胞质相似

细胞种类：方位细胞必须是可辨别的滤泡性上皮细胞

                                              

判断砂砾体性钙化的圭臬

圆形或球形

呈齐心板层状钙盐千里积

位置与肿瘤细胞有关：细胞间、间质内、脉管内

#砂砾体的造成被觉得所以单个或小团的坏死肿瘤细胞看成钙质千里积的中枢，逐层钙化而成

                                              

甲状腺乳头状癌 (PTC) 的新变化

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PTC可视为分化比滤泡癌或包裏性滤泡亚型PTC更差的滤泡上皮性癌

“变型”( variant) 被“亚型”( subtype) 取代

“微小乳头状癌”不再看成沉寂亚型，对其给与与>1cm肿瘤相似的亚分型

浸润性包裹性滤泡亚型乳头状癌为RAS样肿瘤而无BRAF突变，已从PTC中移除

筛状桑葚型甲状腺癌以wnt/β- catenin信号通路有关突变为主，免疫表型也无明确滤泡上皮分化把柄，归入组织开始不决的甲状腺癌

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高细胞亚型PTC:细胞高度>3倍宽度

高细胞亚型、柱状细胞亚型、靴钉细胞亚型、饱和性硬化亚型PTC具有更高侵袭性临床活动

TERT运行子突变和TP53突变与侵袭性临床活动密切有关经典型PTC和其他亚型中可见RET基因重排(CCDC6-RET及Nc0A4-RET)，与放疗所致PTC之间有较强有关性

PTC中其他罕有分子特别有NTRK过甚他基因的和会、突变、拷贝数更变、抒发更变和 microrna 抒发更变等

                                              

浸润性滤泡亚型乳头状癌 (IFVPTC) 

IFVPTC是除经典型PTC除外第二常见PTC亚型

肿瘤透彻或果真透彻呈滤泡孕育模式 (肿瘤性滤泡>90%) 

透明核、沙粒体和浸润灶硬化等特征标明为PTC 

部分病例有典型PTC的多中心肿瘤灶和颈部淋凑趣转换

存在BRAF p. V600E突变

部分病例有RET易位、NTRK和ALK和会

饱和性病变预后差

#浸润性滤泡亚型乳头状癌是BRAF样病变，发扬为经典型乳头状癌的浸润性孕育、但却并无显耀乳头。该亚型主要为滤泡结构，但却有显耀细胞核非典型、显耀砂粒体及间质纤维化，仔细查验一般（却并非老是）会查见局灶的小乳头结构。

                                              

包裹性滤泡亚型PTC(EFVPTC) 不同于IFVPTC 

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占滤泡型 PTC 的绝大多数

RAS 样肿瘤，高达 2/3 病例存在RAS点突变

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临床活动及预后与滤泡癌相一致

会诊圭臬与滤泡癌疏通

#包裹性亚型是透彻为厚纤维包膜包裹的情况，包膜可圆善、可被肿瘤部分骚扰、或侵及包膜全层。包裹性经典型乳头状癌无浸润性特征时，临床预后极好。

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滤泡亚型甲状腺乳头状癌有两种亚型，即根据血管或包膜的骚扰分为浸润性、包裹性。浸润性是侵袭性恶性肿瘤，具有经典型乳头状癌中除乳头除外的其他总计特征；具有显耀细胞学非典型、砂粒体、纤维间质，且常有神经周围骚扰和淋巴管骚扰。违反，包裹性滤泡亚型乳头状癌类似滤泡癌，呈推广性孕育，意境了了，纤维反馈无关大局，可造成纤维性包膜；该肿瘤局部侵入包膜或周围组织（无包膜的情况下），如有脉管受累，常为肿瘤被膜内血管而不是淋巴管。分子检测标明，浸润性滤泡亚型乳头状癌为BRAF样肿瘤，属于乳头状癌家眷一员；而包裹性滤泡亚型乳头状癌为RAS样肿瘤，更接近滤泡癌而不是乳头状癌。浸润性滤泡亚型乳头状癌仅用于无真乳头本事的会诊，对于浸润性滤泡亚型乳头状癌伴BRAF V600E突变是否为经典型乳头状癌伴显耀滤泡性孕育、可有不彰着的乳头，这少许在众人之间还有争议。包裹性滤泡亚型乳头状癌和乳头状癌的鉴别，透彻是根据细胞核的花样。滤泡癌的界说强调的是无乳头状癌的细胞核特征。不外，乳头状癌细胞核特征的会诊早已明确有显耀的不雅察者间变异。若是由于核膜诬陷所致的隐微弱胞核非典型也研究在内，那么果真总计的滤泡癌皆会有细胞核非典型，因此这一鉴别可能只是是学术上的事情。滤泡癌和包裹性滤泡亚型乳头状癌皆会有细胞学上的变异，如嗜酸性更变、透明细胞更变，不外并无临床深嗜，因此新版寰宇卫生组织分类并未进一步隔离亚型。嗜酸性细胞＞75%且并无高档别特征的滤泡癌和滤泡亚型乳头状癌，则得志嗜酸细胞癌和嗜酸细胞滤泡亚型乳头状癌的会诊圭臬。

                                              

嗜酸细胞亚型PTC（0-PTC）

疏远，由发育细致的乳头（疏远滤泡）状结构组成，肿瘤细胞胞质嗜酸、颗粒状，具有特征性核更变

年齿 20-76 岁，频繁高于经典型PTC

存在BRAF p．V600E 突变，有限的病例报说念中还有GRIM-19和RET重排

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预后与经典型PTC相似

应与其他甲状腺嗜酸细胞性肿瘤相鉴别：高细胞亚型PTC

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↑Warthin样亚型乳头状癌，具有乳头状结构，并有纤维血管轴心，后者内有淋巴浆细胞浸润。

                                              

Warthin样PTC (WL-PTC)

范围了了或浸润性肿瘤，与涎腺Warthin瘤花样相似

果真老是发生在严重慢性淋巴细胞性甲状腺炎 (桥本甲状腺炎) 的配景下

肿瘤细胞与甲状腺炎的化素性滤泡上皮相似，在低倍镜下容易被忽视

WL-PTC可发生向TC-PTC的调节，频繁见于肿瘤的侵袭性旯旮

75%病例有BRAFV600E突变

长久预后细致，与低危型PTC相似

                                              

透明细胞亚型PTC

胞质透明，可呈乳头状或实性片状，具有典型的PTC核特征

胞质透明可能是由于肿瘤细胞中线粒体扩张、丰富的糖原、脂质或甲状腺球卵白积贮所致

甲状腺良性和恶性病变均可见透明细胞变，频繁还伴有其他常见特征 (如嗜酸细胞变)，主要鉴别会诊包括:转换性肾细胞癌、甲状腺内甲状旁腺肿瘤、透明细胞甲状腺髓样癌。

预后与无透明细胞变的PTC相似

                                              

饱和硬化型PTC (DS-PTC) 

常见于儿童和后生，女性多见

常发扬为双侧甲状腺或饱和性甲状腺肿大，而非单个肿块

组织学特征

单叶或总计这个词甲状腺饱和受累

肿瘤细胞呈实性巢状和乳头状，伴鳞化

无为淋巴细胞浸润

间质缜密硬化，渊博砂砾体

与慢性淋巴细胞性甲状腺炎有关

常伴有甲状腺外播散、无为的颈部淋凑趣转换和远方转换 (肺最多见，其他包括脑、骨、肝脏) 

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↑饱和硬化亚型乳头状癌。肿瘤为浸润性，且有渊博砂粒体、并伴慢性淋巴细胞性甲状腺炎。瘤细胞胪列呈实性、巢状及乳头状，伴鳞状化生。

存在RET易位，相当是NCOA4::RET和会

BRAF p. V600E 突变占 20%， ALK重排占13%

                                              

实性/梁状PTC (ST-PTC)

会诊ST-PTC条款50%以上的肿瘤要素为实性、小梁性或巢状孕育模式

瘤细胞巢之间有纤维血敛迹分隔

肿瘤内很少有发育细致的乳头和流产的滤泡

肿瘤细胞核多呈圆形，并伴有 PTC 的其他特征

无坏死，核分裂像少或偶见，不应会诊为侵袭性高档别滤泡上皮性癌

比经典型PTC预后稍差

与辐射有关的ST-PTC含有NCOA4::RET 重排，与辐射无关的ST-PTC 含有CCDC6::RET、NCOA4::RET和ETV 6::NTRK3和会。

BRAFp. V600E突变在ST-PTC中疏远

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↑实性亚型乳头状癌，呈实性及梁状孕育，乳头状癌的细胞核特征进程不等；无肿瘤坏死，核分裂低于3个/2mm2。

                                              

PTC伴纤维瘤病/筋膜炎样/硬纤维瘤样间质

疏远，以富含类似结节性筋膜炎、纤维瘤病、硬纤维瘤或其他肌纤维母细胞增素性间质为特征

间质内的肿瘤性滤泡上皮造成条索、管状及乳头状结构，伴特征性核

可有不同进程鳞化 

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TTF-1、TG、PAX8阳性

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存在BRAF V600E突变，疏远为NRAS突变

间质要素可富于细胞、黏液变或缜密的胶原化，间质细胞无异型

存在CTNNB1突变，核抒发β-catenin 

抒发 desmin、SMA 和S0X11

                                              

梭形细胞PTC

具有PTC核特征的梭形细胞要素>50%

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梭形细胞花样温柔，束状胪列

毛玻璃核及核内假见谅体不如经典型PTC彰着

无核分裂像增多及坏死

抒发CK、TTF-1、TG、PAX8

预后类似于经典型 PTC

                                              

高细胞型PTC

界说：>30%瘤细胞的高度至少3倍于宽度的PTC

癌细胞单行胪列，核位于基底，迷情药商城胞质丰富、嗜酸性

好发于中老年 (>50 岁)，女性更多见，体积常>5cm 

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核内假见谅体较彰着，砂粒体罕有 

p53阳性率高于经典型PTC

80%有BRAFV600E 突变，5-30%有TERT运行子突变

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易局部复发、腺外播散及远方转换，死字率较高

较少的高细胞要素也可有侵袭性的临床经过，尤其是朝上10%但小于30%的肿瘤

#比拟其他亚型来说，BRAF V600E突变最常见于高细胞亚型（约占总计病例的90%）；部分病例中也有TERT运行子突变。高细胞亚型乳头状癌中可见的其他分子事件还有1号染色体的杂合性缺失、TP53突变。

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↑高细胞亚型乳头状癌，发扬为缜密胪列的滤泡及乳头，瘤细胞的高度至少为宽度的3倍，胞质嗜酸性，容易查见甲状腺乳头状癌的细胞核特征。

                                              

柱状细胞亚型PTC (CC-PTC)

由假复层胪列的柱状细胞为主组成，柱状细胞应朝上50%

多呈乳头状，也可呈梁状、滤泡、实性和筛状

柱状细胞胞质淡嗜酸或透明，有核上或核下胞质空泡，类似于分泌性子宫内膜

和经典型PTC比拟特征性核不彰着，砂粒体罕有

朝上55%病例抒发CDX-2+， 约33%有BRAF突变

浸润性CC-PTC频繁体积大 (>4cm) ， 常伴有甲状腺外扩散

这些肿瘤频繁具有高档别特征 (坏死和核分裂象加多)，好多可归类为高档别滤泡源性甲状腺癌

·多数患者发扬为疾病快速进展，好多在5年内死字

包裹性/范围了了的CC-PTC呈惰性临床经过

#柱状细胞亚型乳头状癌也有BRAF V600E突变，罕有遗传学特别还有BRAF和会、RAS突变、端粒酶逆转录酶运行子突变、CDKN2A缺失、TP53突变。

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↑柱状细胞亚型乳头状癌，为胞质淡染、嗜酸性的柱状细胞组成，胪列呈显耀假复层；约50%的肿瘤免疫组化抒发CDX2。

                                              

鞋钉型PTC (HN-PTC)

HN-PTC是PTC的一种侵袭性亚型，鞋钉细胞/微乳头占30%以上

女性居多，会诊时平均年齿朝上55岁

频繁具有复杂的乳头状或微乳头状结构，也可存在滤泡结构

具有PTC的核特征，但常具有多形性

好多HN-PTC适合高档别滤泡细胞源性癌的圭臬

血管骚扰和甲状腺外扩散常见，淋凑趣和远方转换率高

纯的HN-PTC疏远，频繁与低分化或间变性癌夹杂存在

Ki67指数常>5%，部分p53过抒发

>50%病例BRAFV600E突变， TP53突变、TERT运行子突变和P1K3CA突变也很常见

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基因更变包括 CTNNB1、EGFR、AKT1、ATM、ARID2 和 NOTCH1

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↑靴钉亚型乳头状癌，具有乳头状孕育，瘤细胞胞质嗜酸性，细胞核增大，从乳头尖端呈了得发扬。

                                              

PTC的免疫表型

PTC细胞抒发TTF-1、PAX8、甲状腺球卵白 (TG) 和细胞角卵白 (pan-CK、AE1/AE3、CK7 和 CAM5.2)

CK20、降钙素 (calcitonin) 和神经内分泌象征均为阴性

HBME1、Galeti-3、CK19 和CD56的免疫染色有助于隔离PTC和具有乳头状结构和/或非典型核的良性病变。这些象征物并不特异性，可能在良性病变和低风险滤泡性肿瘤中有相似的抒发

克隆号VE1的BRAF p. V6OOE免疫染色对检测PTC 的BRAF突变具有高度敏锐性和特异性，≥90%肿瘤细胞的胞质饱和抒发方能判为阳性

可用于PTC会诊的其他潜在生物记号物（在具有致癌性和会的PTC中过抒发）：RAS、ALK、Pan-TRK

                                              

高档别滤泡源性癌

新版WHO引入了“高档别滤泡源性癌（Follicular-derived carcinomas， high-grade）”这一主张，并在甲状腺恶性肿瘤中单列一节先容

界说：一组具有显耀滤泡细胞分化把柄、具有高档别花样特征（高核分裂活性和／或肿瘤性坏死）的甲状腺癌，不绝变性癌要素。预后介于较好的分化型滤泡细胞源性甲状腺癌（乳头状癌及滤泡癌）和极差的间变性癌之间的甲状腺癌

2 种类型：

分化性高档别甲状腺癌（DHGTC）

低分化甲状腺癌（PDTC）

PDTC和DHGTC含有BRAF（BRAF V600E）、RAS或不太常见的RET或 NTRK3的驱动突变，它们还有侵袭性二级突变（最常见为TERT 运行子，部分还有PIK3CA和TP53）

约50％的DHGTC不会收受辐射性碘，可能需要新式颐养有缱绻，相当是侧重于肿瘤特定分子特征的系统疗法

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↑高档别滤泡源性癌会诊圭臬。*：呈实性孕育、且有甲状腺乳头状癌核特征的肿瘤，归为高档别分化型甲状腺癌。

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低分化甲状腺癌和分化型高档别甲状腺癌的鉴别在于组织学查验，详见上表。低分化甲状腺癌具有实性梁状或岛状结构。部分病例中，瘤细胞的细胞核小而深染、呈诬陷的葡萄干样发扬，类似甲状腺乳头状癌的细胞核。疏远情况下，可见大而多形性的细胞核。低分化甲状腺癌的记号是存在肿瘤性坏死，可发扬为小灶区，或大片坏死物伴瘤细胞残影及核尘。若是无肿瘤性坏死，则核分裂应达到至少3个/10HPF（或约2mm2）才气达到低分化癌的会诊圭臬。核分裂活跃的嗜酸细胞性癌常有坏死，由于其一般为实性或梁状孕育，因此可得志低分化甲状腺癌的会诊圭臬；疏远情况下，低分化甲状腺癌可由透明细胞组成。

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↑低分化甲状腺癌，本例呈实性巢状结构，无甲状腺乳头状癌的细胞核特征，有肿瘤坏死。

分化型高档别甲状腺癌孕育神志类似高分化肿瘤，且大部分病例中为乳头状。乳头状癌的细胞核特征可无为存在，但部分区域也可有核增大及多形性。详情为分化型高档别甲状腺癌的特征性组织学发扬为坏死和/或显耀核分裂活性（朝上5个/10HPF或约2mm2）。常见血管骚扰、淋巴管骚扰、神经周围骚扰、甲状腺外骚扰。

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↑高档别甲状腺乳头状癌，图示一例BRAF样高档别甲状腺乳头状癌中的肿瘤性坏死。

                                              

筛状-桑葚状甲状腺癌Cribriform-morular thyroid carcinoma

此前将其归为PTC亚型，是因为该肿瘤有乳头状结构、部分病例中有PTC 特征性细胞核

无BRAFV600E 突变，仅疏远有RAS或PIK3CA突变

果真总计肿瘤均有Wnt/β-catenin通路的遗传学更变，波及Wnt/β-catenin通路的其他基因突变也有报说念 (如CTNNB1) 

家眷性及泄气性病变中均最常见APC突变

肿瘤胞质/核饱和抒发β-catenin

频繁不抒发 PAX8 和Tg， TTF1抒发仅限于筛状要素，筛状区域可抒发 ER/PR，桑葚状区域抒发CD5、CK5、CDX2、但不抒发TTF1

免疫表型和分子特征均不同于PTC，因此新版WHO将其称呼改为“筛状-桑葚状甲状腺癌”，并将其归入组织开始不决的甲状腺肿瘤

有关著作

高档别滤泡发源甲状腺癌发源（非未分化甲状腺癌）：低分化和高档别分化型癌综述

高档别滤泡发源甲状腺癌发源（非未分化甲状腺癌）：低分化和高档别分化型癌综述（续2）

当高档别与低分化在甲状腺癌中相遇

参考尊府：

中原病理网，强子，春季尝鲜-第五版WHO对于甲状腺肿瘤的那些事

张雷至意PPT

Baloch ZW， Asa SL， Barletta JA， et al. Overview of the 2022 WHO Classification of Thyroid Neoplasms. Endocr Pathol. 2022;10.1007/s12022-022-09707-3.

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